皮肤色素沉着是一种可由多种不同的因素诱发的常见多发性皮肤疾病，其中，药源性皮肤色素沉着约占10~20%。多种药物可诱发药源性色素沉着，其中较为常见的有四环素类抗生素、非甾体抗炎药、抗疟疾药、细胞毒抗肿瘤药、抗精神病药、胺碘酮等，亦有国外文献报道多黏菌素B能导致该不良反应的发生。本文将对多黏菌素B导致的显著的皮肤色素沉着的不良反应的流行病学、发生机制、治疗方案的选择及预后情况进行介绍，相信您看了这篇文章，您将对多黏菌素B更加的了解！
多黏菌素是由多黏芽孢杆菌产生的环脂肽类抗生素，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌作用，临床自1959年起开始广泛应用，但由于其存在显著的肾毒性及神经毒性，其临床地位很快就被其他更为有效、安全的抗生素所取代。然而，近十年来，随着耐药菌的不断涌现，多黏菌素因其对多种多重耐药(MDR)革兰氏阴性菌存在显著的抗菌活性而重新得到临床重视，甚至被誉为是多重耐药(MDR)革兰氏阴性菌的“最后一道防线”。
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现在临床上可供选用的多黏菌素类抗生素主要有多黏菌素B及多黏菌素E（杆菌肽）两种，其化学结构、抗菌谱、及作用机制均非常相似，稍有不同的是多黏菌素E以前药的形式给药。上述两者常见的不良反应为肾毒性、神经毒性、超敏反应等，其中又以肾毒性最为常见。值得注意的是，色素沉着亦是多黏菌素诱发的一种重要的不良反应，多黏菌素B已被证实能诱发皮肤色素沉着，而多黏菌素E尚未见相关的个案报道。
迄今为止，多黏菌素B致皮肤色素沉着的个案报道屈指可数。Knueppel R.C.于2007年首次报道了两例使用多黏菌素B后出现色素沉着的疑似个案。Lahiry.S 等人亦报道了一例使用多黏菌素B治疗多重耐药肺炎克雷伯菌感染的病例，该患者在用药4天后出现色素沉着。此外，尚有数例应用多黏菌素B后发生皮肤色素沉着的新生儿个案报道。
2016年Mattos K.P.等人开展了一项关于多黏菌素B致皮肤色素沉着的队列研究，该研究选取60名使用多黏菌素B以治疗革兰氏阴性菌感染的患者，疗程为14天。研究发现，约15%的患者在研究过程中出现明显的色素沉着，一般在用药第3天出现，皮肤颜色逐渐加深至不同深浅的棕色，多见于颈部及面部[14]。此外，亦有文献报道249名使用多黏菌素B的患者，该不良反应的发生率约为8%。
我们病区曾经有一例患者在外院使用多黏菌素B，在静滴5天后即出现全身弥漫性多发红疹，随后全身皮肤逐渐变黑，伴散在深灰色片状斑，停药后患者皮肤状况如图1a~1d所示，全身色素沉着明显，头颈部皮肤明显变黑，四肢及躯干均出现深棕色片状斑点，以头颈部、下腹部、大腿、右手及右足更为显著。由于该患者在外院出现色素沉着时并未拍照记录，因而无法与用药前的皮肤颜色为进行对比。据笔者观察，停药后两个月该患者肤色无变浅迹象，片状斑亦无好转。至出院前患者肤色仍维持原状，无明显加深，棕色片状斑块依旧存在。根据诺氏药物不良反应评估量表，该患者对多黏菌素B诱发皮肤色素沉着的不良反应评估总分值为5分，评分结果属于“很可能”。
针对此不良反应，笔者经查阅文献后发现，本病例为国内首次报道，下面笔者将对多黏菌素B致色素沉着的病理机制、治疗方法及预后情况进行讨论。
图1a：头颈部色素沉着情况；
图1b：下腹部色素沉着情况；
图1c：右手色素沉着情况；
图1d：右脚色素沉着情况；
就现阶段而言，多黏菌素B导致色素沉着的作用机制仍未被充分阐明。大多数研究认为该不良反应是一个广泛性炎症反应，通过炎性因子的介导而产生过敏或毒性反应。
药源性色素沉着的发病机理主要有以下4种：(1) 药物诱导黑色素的产生并积聚于真皮层或皮肤细胞内；(2) 药物本身就是色素沉着的始动因素，与黑色素无关，其通常存在于细胞外基质或被真皮巨噬细胞吞噬，但无法被清除；(3) 药物诱导其他特异性色素的合成；(4) 药物对真皮层血管造成损伤，导致大量红细胞外渗并溶解，产生铁的沉积而形成色素沉着。
有研究证实多黏菌素B能诱导体内组胺的释放及黑色素的产生，这可能是其诱发皮肤色素沉着的一个重要机制。皮肤组织中组胺是由嗜碱性粒细胞、肥大细胞及神经元所释放，作用于组胺H1至H4受体，能诱导机体炎症反应的发生[19]。Yoshida.M等人研究发现，组胺之所以能诱发皮肤色素沉着，主要因其激活黑色素细胞的H2受体而使酪氨酸激酶及蛋白激酶A的活性明显升高，而后者恰是黑色素生成的关键物质。值得一提的是，由于人体头部及颈部黑色素细胞的数量较多，因此发生色素沉着的部位亦多见于头颈部。
多黏菌素B致色素沉着的另外一种可能机制与表皮朗格汉斯细胞有关。Miori.L等人研究发现，色素沉着代表着患者已经处于炎症反应后的病程阶段，而朗格汉斯细胞则是慢性炎症性皮肤病的病理进展的重要一环。Mattos K.P.H等人在研究中发现，一名因使用多黏菌素B致色素沉着患者的皮肤活检中可见大量的表皮朗格汉斯细胞增生及真皮树突细胞数量的明显增多。据此推测，多黏菌素B亦可能是这一病理过程的始动因素。
此外，Choi.H等人的研究表明，IL-6能够抑制人黑色素细胞的增殖以及黑色素的生成，而Mattos K.P.H等人则发现个别出现多黏菌素B相关性色素沉着的患者，其IL-6的表达受阻。这表明IL-6的水平与多黏菌素B致色素沉着可能有关，需要进一步的研究证实此论点。
除多黏菌素B外，能导致色素沉着的药物尚有很多，文献报道非甾体抗炎药(NSAIDs)、口服避孕药、胺碘酮、奥美拉唑、地西泮、米诺环素、替加环素、抗疟疾药、吩噻嗪类抗精神病药及细胞毒抗肿瘤药等均能引起色素沉着，其中以米诺环素最为多见。除多黏菌素B以外，本例患者主要的临床用药有奥美拉唑、美罗培南、万古霉素、磺胺甲噁唑、多黏菌素E、替加环素、甲硝唑等。其中替加环素、奥美拉唑均可能诱发皮肤色素沉着。有个案报道称替加环素有可能导致类似米诺环素诱发的色素沉着，但该患者在第一次使用多黏菌素B数天后皮肤明显变黑，时间相关性较强，故未考虑此不良反应与上述药物相关。
目前尚未有文献报道多黏菌素B致皮肤色素沉着的特异性治疗方法。笔者通过查阅文献发现，针对药源性皮肤色素沉着的治疗是极具挑战性的，这也是由于该不良反应多为慢性持续过程且容易复发。对于能通过降低给药剂量就能减轻此不良反应的患者而言，寻找能够替代的药物、充分权衡不良反应及疗效之间的重要性并根据患者的体重或其他可靠的临床指标进行剂量调整显得尤为关键。另外一种有效的干预措施是让患者尽可能减少与阳光的接触，因为紫外线能够增加黑色素的合成及积聚。对于一些黑色素聚集于表皮的患者，使用美白剂进行经皮局部治疗或激光疗法也是可供选择的治疗方案。本病例中由于医疗条件受限，且患者病情危重，故并未对此不良反应采取进一步治疗。
至于患者是否在停药后能恢复正常肤色，至今尚无定论。Zavascki A.P.等人在治疗一名55岁医院获得性肺炎的男性患者时使用多黏菌素B，持续用药14天后发现该患者的头颈部皮肤明显变黑，停药后3个月患者肤色仍无法恢复正常。此后，一名14岁造血干细胞移植术后的女性患者，在使用多黏菌素B治疗术后感染的第5天时，同样出现上半身弥散性皮肤色素沉着及深色圆形的斑点。对斑点部位的皮肤进行组织活检后发现，该患者出现明显的界面性皮炎并伴有表皮及真皮组织细胞的空泡样损害和黑色素沉着。但停药后3个月后对患者随访得知，该患者的皮肤颜色彻底恢复正常，深色斑点亦逐渐变浅；停药后6个月深色斑点基本消失。本病例患者在2次使用多黏菌素B的期间有近4周的停药间歇，此时患者皮肤色素沉着并无明显好转；第23天重新使用多黏菌素B后患者肤色亦无继续加深的迹象。随后依据患者家属意愿，患者自动出院，因此并未对此不良反应继续进一步随访。
综上所述，多黏菌素B能导致皮肤色素沉着的产生，其病理机制并未被充分阐明，较为可能的原因是该不良反应与组胺的释放有关。大家一定要充分认识此不良反应，一旦出现，即慎重权衡不良反应及疗效之间的重要性，必要时进行剂量调整甚至停药并换用合适的抗菌药物继续抗感染治疗。此外，经皮局部治疗或激光疗法亦是可供选择的治疗方法。
作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 何娟 卞晓岚 陈尔真
